Resultate deutsches Q&A mit Dr. Bohn vom 03.07.16


Q&A mit Dr. Markus Bohn zum Thema Genetik von Bindegewebserkrankungen (mit Schwerpunkt Tenascin X)

Teil 1 – Ergebnisse des deutschen Q&As vom 03.07.16

1

Frage

Welcher Zelltyp oder welcher Fasertyp ist bei hEDS betroffen bzw. mutiert?

Antwort

Bei dem was momentan bekannt ist handelt es sich nicht um einen gesonderten Zelltyp sondern um ein Protein das von Zellpopulationen des Bindegewebes sekretiert wird. Tenascin X ist an der Vernetzung von Kollagenfasern beteiligt. Aber die exakte Rolle ist nicht ganz klar.

Mutiert ist in dem Fall das TNXB Gen welches aber in jeder Zelle deines Körpers vorhanden und dort auch mutiert ist. Bislang ist aber nur bei unter 10 Prozent aller EDS HT Fälle eine TNXB Mutation gefunden worden. Für die anderen 90 Prozent der hEDS Betroffenen existiert kein ursächlich bekanntes Gen.

2

Frage

Ist die Mutation autosomal dominant oder eher spontan?

Antwort

Die Mutationen, die wir uns gerade in unserer Studie angesehen hatten waren alle im Kontext von CAH-X, deswegen hatten die Patienten nur ein „normal“ funktionales TNXB Allel. 2 von 3 Patienten hatten mehr als eine Mutation, alle 3 waren homozygot für mindestens 1. Alle waren von einem oder beiden Elternteilen vererbt worden.

3

Frage

Wie sieht es mit einer Korrelation/comorbidity bei Marfan aus?

Antwort

Es sieht immer noch so aus als wären TNXB Mutationen etwas, das speziell im EDS Kontext auftritt.

4

Frage

Ist die Mutation schon bei den NGS-CTD Panels inkludiert?

Antwort

Da die Mutationen, die wir gerade charakterisiert haben erst seit 2 Wochen publik sind und vorher nicht wirklich bekannt waren, wird es wohl noch eine Weile dauern, bis sie in Panels aufgenommen werden. Wie lange der Prozess ist und wie sowas passiert weiss ich allerdings auch nicht (wenn ich so darüber nachdenke, wäre das allerdings schon interessant). Werde mal jemanden aus der Diagnostik fragen. Interessant bei unseren Patienten war auch, dass sie alle in derselben, terminalen Domäne von Tenascin-X lagen. Es sieht momentan schon aus als wäre da ein hotspot, der diagnostisch interessant sein könnte.

5

Frage

Wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit der Vererbung wenn es sich um eine Spontanmutation des EDS handelt?

Antwort

Bei Mutationen, die mit EDS assoziiert sind, geht man davon aus, dass sie systemisch in allen Zellen des Körpers vorliegen und durch Prozesse entstehen, die schon vor der Geburt stattfinden (anders als z. B. Medikamentenresistenz bei Brustkrebs). Deswegen können solche Mutationen auch weitervererbt werden. Wenn beide Allele deines Gens die Mutation tragen ist die Wahrscheinlichkeit, dass eines davon weitergegeben wird ~50%, wenn nur ein Allel betroffen ist, ist es die Hälfte. Ob das ausreicht um wieder ursächlich für EDS zu werden hängt stark vom EDS Typ ab.

6

Frage

Könnte das HT-EDS, das durch TNXB verursacht wird, einen eigenen EDS-Typ darstellen, da offenbar recht wenige HT-Betroffene über einen TNXB-Defekt nachgewiesen werden und es andere Gene geben muss?

Zusatzfrage

Passend zu der Frage: Gibt es bestimmte Symptome, die nur bei Patienten, die TNXB Mutationen haben, auftreten?

Antwort

Bisher nicht. Es sieht sogar so aus, als hätten sogar Leute mit unterschiedlichen TNXB Mutationen unterschiedliche Ausprägungen, aber alles fällt unter das was man von einem hypermobilem EDS erwartet.

Oh, was ich noch sagen sollte, mit TNXB Mutationen meinte ich jetzt die aus unserer letzten Studie. Es gibt ja auch Patienten, die keinen nachweisbaren Level an Tenascin-X im Blut haben und die sehen eher aus wie der klassische Typ.

7

Frage 1

Bei mir wurden Pseudogene auf dem TNXB Gen gefunden, eine Analyse der betroffenen Exons hat deshalb nicht stattgefunden. Was genau heisst das? Kann dort der Krankheitsauslöser liegen oder ist das ausgeschlossen?

Antwort 1

Hmmm, das ist interessant. Heisst das, du hast ein Pseudogen insertiert in TNXB? Pseudogene sind nicht-funktionale Regionen, die Eigenschaften von proteinkodierenden Genen haben und aus solchen entstanden sind, aber nicht mehr aktiv transkribiert/translatiert werden. Manche Gen-Elemente können tatsächlich „springen“ und ein z. B. funktionales Gen ausschalten indem sie sich z. B. in Intron/Exon Splicing Sites insertieren (in welchem Fall Exon sequencing fehlschlägt). Es kann also tatsächlich sein, dass das krankheitsauslösend ist und sogar die Ursache von Haploinsuffizienz sein. Das kann man allerdings erst sagen wenn das ganze Gen sequenziert ist.

Frage 2

Der genaue Wortlaut war: Aufgrund der Existenz von Pseudogenen können die Exons 32-44 des TNXB-Genes nicht beurteilt werden. Dazu fällt mir noch eine Frage ein: können sich zwei Mutationen auf unterschiedlichen Genen beeinflussen?

Antwort 2

Das klingt als könnte es auch ein methodisches Problem sein. Wenn beim Exon sequenzieren Pseudogene (die irgendwo liegen können) zu große Sequenzähnlichkeit mit TNXB Exons haben, kann es sein, dass sich nicht auseinanderhalten lässt welches davon was ist (ob die Sequenz zu TNXB gehört oder zum Pseudogen). Es ist jedenfalls schade, dass es die hinteren Exons sind. In unserer Studie war Exon 44 der Träger/Locus von ursächlichen Mutationen. Und ja, wenn z. B. zwei Proteine Teil desselben Prozesses sind, dann werden Mutationen in beiden denselben Prozess beeinflussen. Dann können sich Mutationen auf unterschiedlichen Genen sogar phänotypisch gegenseitig wieder aufheben (was aber ganz, ganz selten passiert).

8

Frage

Das TNXB-Gen kodiert keine Kollagen-modifizierenden Enzyme, steuert aber evtl. die Kollagensynthese. Wie ist das zu verstehen? Dass es an der grundsätzlichen (dann ggf. zu viel oder zu wenig) Bildung von Kollagen beteiligt ist, aber für dieses keine Defekte verursacht?

Antwort

TNXB codiert für Tenascin-X, ein „Organisator“ von Kollagen. Kollagenfasern müssen einen bestimmten Grad an Vernetzung haben und Vernetzungen müssen an bestimmten Stellen gemacht werden um die Elastizität und Festigkeit zu haben, die für uns ideal ist. Tenascin-X erfüllt da eine „Funktion“, was es genau macht und wie es das macht ist leider nicht bekannt weil wir leider keine Methodik haben um so etwas zu studieren (und das irritiert mich ganz arg …). Matrixbiologie ist sehr schwierig weil es so viele Faktoren gibt, die koordiniert aufeinander wirken und man schlecht einzelne Spieler isolieren kann um physiologisch relevante Vorgänge zu untersuchen.

9

Frage

Da die TNXB Mutation mit EDS und Congenital adrenal hyperplasia in Zusammenhang stehen… bzw. wie verursacht die Mutation eine Congenital adrenal hyperplasia und EDS?

Um welchen EDS-Typ handelt es sich? Hypermobil, Vaskulär, Klassisch usw.?

Wäre dann die Wahrscheinlichkeit POTS (posturales orthostatisches Tachykardie Syndrom) oder andere OI/Dysautonomien (orthostatische Intoleranzen) bei diesem EDS-Typ/Mutation zu entwickeln größer, da die Nebennieren für Hormonen wie Cortisol und Aldosteron (Blutvolumenregulation, Hypovolämie) zuständig sind?

Antwort

Das betroffene Gen bei CAH liegt direkt neben dem TNXB Gen. 9% der Patienten mit CAH haben eine Deletion, bei der das CAH Gen (CYP21A2) mit dem daneben liegenden TNXB zusammengebracht wird und das daraus entstehende chimäre Allel weder als CYP21A noch als TNXB funktioniert. Dies nennt sich dann CAH-X und wird als separater EDS-Typ behandelt.

Mit dem caveat, dass bisher wenige Patienten mit CAH-X charakterisiert worden sind, sind POTS und Dysautonomien nicht als etwas beschrieben worden, was bei dem Krankheitsbild gehäuft auftritt. Wir haben bisher keinen direkten Zusammenhang zwischen TNXB Mutationen und Dysautonomien gefunden. Da allerdings ~95% aller unserer Gene in irgendeiner Form und zu irgendeinem Zeitpunkt unserer Entwicklung durch Steroide reguliert werden können, ist es oft schwer bei Erkrankungen wie CAH klare Zusammenhänge herzustellen (Cortisol beeinflusst einfach zu viele verschiedene Dinge).

10

Frage

Eine Publikation aus 2015 sagt, dass Tenascin X als möglicher Marker für Ovarialkarzinome gefunden wurde. Meine Mutter war hypermobil mit blauen Flecken usw. und ist 2013 an einem Ovarialkarzinom gestorben. Kann es da einen Zusammenhang geben?

Zusatzfrage

Da steige ich gleich noch mit ein und poste eine weitere Frage zum selben Thema von Anonym: Gibt es bestimmte Krebsformen, die als Komorbidität von hEDS auftreten?

Antwort

Nicht, dass es bisher bekannt wäre. Allerdings ist TNX in Zusammenhang mit Neurofibromatose und mit malignen Mesothelioma beschrieben worden. Aber hier liegt kein Mangel vor sondern es ist mit einer Überproduktion von TNX assoziiert. Was nicht heisst, dass ein ursächlicher Zusammenhang bestehen muss. Das illustriert noch einmal wie kritisch Dosiseffekte sind, und dass man manchmal einen Mangel nicht einfach ausgleichen kann, indem man z. B. einfach mehr Protein einbringt wenn mehr Protein wieder zu einer anderen Erkrankung führt.

11

Frage

Viele EDS-Betroffene haben gleichzeitig ein Verträglichkeitsproblem bzw. hohe Rate an Nebenwirkungen von Medikamenten. Soweit dann die Cytochrome P450 getestet werden, lassen sich häufig auch dort Defekte/Mutationen finden. Ich habe drei CYPs, die durch die identifizierten Variationen intermediär metabolisieren. Könnte ein EDS-Betroffener insgesamt ein Problem mit seinen Proteinen haben?

Antwort

Hinweise darauf, dass EDS Patienten ein generelles Problem mit Proteinen haben oder eine hohe Mutationslast gibt es nicht. Allerdings gibt es Bereiche im Genom, die weniger stabil sind und häufiger Mutationen ansammeln als andere und es gibt Prozesse, die zu ähnlichen Mutationen in verschiedenen Genen führen können. Insofern können bestimmte, unterschiedliche Mutationen durchaus gehäuft miteinander auftreten.

12

Frage

Die Hautbiopsie ist bei mir positiv aber der Gentest negativ. Ich soll nun noch mal mit meinen Töchtern getestet werden. Macht es Sinn noch einmal zu testen ?

Antwort

Ich bin kein Arzt, deswegen kann ich dir leider nicht sagen, ob und wie viel Diagnostik Sinn macht. Wenn die Hautbiopsie positiv ist, kann die Ursache auf einem anderen Gen als TNXB liegen. Über 90% der Betroffenen mit hypermobilem EDS haben keine Mutationen auf TNXB.

13

Frage

Ich habe vEDS und cEDS, beide genetisch bestätigt, habe jedoch viele Symptome des vEDS. Wäre eine Hautbiopsie noch sinnvoll?

Antwort

Oh, das klingt schlimm 🙁 Arzt-caveat: ich bin keiner und kann leider nicht sagen was als sinnvolle Diagnostik gilt. Allerdings gilt doch bei sowas eine Art Stichordnung: Klinische Manifestation > Gewebe-Tests > Genetische Tests. Es ist bestimmt „schön“ wenn alles übereinstimmt, aber wenn man ersteres hat (und vor allem beim vaskulären Typ) und einen bekannten genetischen Marker findet weiss ich nicht welche diagnostischen Einsichten durch die Biopsie entstehen.

14

Frage

Ich habe den Verdacht auf EDS Typ 3. Doch seit geraumer Zeit wird die Diagnose immer wieder von Ärzten in Frage gestellt, da meine Ellenbogen und Knie überhaupt nicht überstreckbar sind und ich kaum Hautbeteiligung habe, außer breite Narben. Meine Schultern, Hüften und Finger sind sehr lax und hypermobil. Meine Gelenkkapseln leiern dort aus und Herzklappeninsuffizienz habe ich auch. Nun die Frage: Gibt es sonst noch Bindegewebskrankheiten die das erklären würden?

Antwort

Es gibt eine große Menge an Bindegewebserkrankungen und alle überlappen bei unterschiedlichen Aspekten (weswegen es so erstrebenswert ist genetische Marker zu haben). Wenn Ende des Jahres neue diagnostische Kriterien für EDS eingeführt werden, kann es sein, dass auch andere Gelenke als Ellenbogen und Knie mit einbezogen werden. Wenn der Orthopäde sich allerdings unwohl dabei fühlt einen EDS Patienten zu operieren, bin ich nicht sicher ob ausgerechnet eine andere Bindegewebserkrankung seine Besorgnis zerstreuen würde …

Gegenfrage

Vielen Dank für die Antwort. Gibt es denn eine Datenbank bzw. Dokumente in denen alle Bindegewebserkrankungen mit Symptomen drin stehen?

Antwort

Leider ist „Bindegewebserkrankungen“ ein sehr großer Begriff, und wenn man die „non-hereditary“ mit einschliesst fallen sogar Sachen wie Lupus und andere Autoimmunerkrankungen mit rein, aber wie wär’s z. B. mit Murphy-Ryan M, Psychogios A, Lindor NM. Hereditary disorders of connective tissue: a guide to the emerging differential diagnosis. Genetics in Medicine. 2010 Jun 1;12(6):344-54.

oder vielleicht sogar besser: ein Vergleich zwischen EDS und anderen in Colombi M, Dordoni C, Chiarelli N, Ritelli M. Differential diagnosis and diagnostic flow chart of joint hypermobility syndrome/ehlers‐danlos syndrome hypermobility type compared to other heritable connective tissue disorders. InAmerican Journal of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics 2015 Mar 1 (Vol. 169, No. 1, pp. 6-22).

15

Frage

Bei mir wurde eine Hautbiopsie durchgeführt mit einem positiven Ergebnis „im Sinne des EDS“. Leider konnte ich keinem Typ eindeutig zugeordnet werden. Ich habe wohl ein bisschen was von allen EDS-Haupttypen. Klinisch bin ich eher ein hypermobiler/ klassischer Typ. Ein Gentest soll nun veranlasst werden. Mittlerweile habe ich mitbekommen, dass es viele EDSer mit mehreren Typen gleichzeitig gibt, bzw. auch einige EDS-Familien, die innerhalb einer Familie unterschiedliche Typen aufweisen (auch genetisch festgestellt). Ich höre von den Ärzten immer nur, dass sowas sehr unwahrscheinlich sei, da in der Regel immer das gleiche defekte Gen weitervererbt wird. Es scheint aber schon viele Ausnahmen zu geben. Gibt es da in der Genetik bereits neue Erkenntnisse, dass doch unterschiedliche Typen in einer Familie weitervererbt werden können, oder ist das wirklich nur Zufall?

Antwort

Da unterschiedliche EDS Typen von unterschiedlichen Gen-Defekten verursacht werden (bei denen zumindest von denen wir’s wissen), wüsste ich nicht warum diese nicht zusammen auftreten können. Sicher kann man z. B. eine Mutation in CYP21A2 und TNXB haben. Du kannst auch eine von den beiden mütterlicherseits erben und eine väterlicherseits und bei dir passiert ein crossing-over und du hast dann beide Mutationen auf demselben Allel was du dann weitergeben kannst (oder das Gegenteil, du gibst dann ein völlig gesundes Allel weiter und die Mutationen gehen beide verloren). Außerdem muss jede Mutation zu irgendeinem Zeitpunkt spontan aufgetreten sein, bevor sie das erste Mal vererbt werden kann, es wird also in jedem Stammbaum jemanden geben, der zum ersten Mal eine bestimmte Mutation hat, die vorher bei keinem Elternteil war.

16

Frage

Kann auf dem Gen eigentlich „erkennen“ ob es eine Spontanmutation ist, oder ergibt sich das allein aus der Familienanamnese?

Antwort

Allein aus der Familienanamnese. Nur wenn’s bei keinem Elternteil gefunden wird kann man sagen, dass es eine spontane Neumutation is (oder ein Fehler beim Sequenzieren …)

17

Frage

Wie kann ein Patient am Besten vorgehen, bei dem eine bisher unbekannte Mutation entdeckt wird?

Antwort

Ärzte oder Wissenschaftler finden, die daran forschen und hoffen in eine Studie aufgenommen zu werden (und selbst wenn das nicht passiert erfährt man oft etwas). Sich dabei geographisch nicht einschränken, denn die Art von Forschung wird überall auf der Welt geführt.

18

Fragen

Wie ist das generell: Kann bei manchen Mutationen (nicht spezifisch TNXB) mit Hilfe von Nahrungsergänzungsmitteln/Ernährungsumstellungen eine Stoffwechselblockade umgangen werden? Kann man sagen, in welchen Fällen so etwas Chancen bietet und in welchen Fällen nicht (nach dem Motto: wenn ein Protein fehlerhaft ist, das im Körper eine Funktion im Bereich xyz des Stoffwechsels hat, kann das sinnvoll sein, aber wenn das Protein im Körper eine Funktion als …. hat, dann nicht)?

Antwort

Auf TNX bezogen, würden NEMs eher nichts helfen da es eine Strukturkomponente ist. Tenascin-X ist wahrscheinlich nicht am Metabolismus des Kollagenaufbaus selbst beteiligt.

Wenn der Mangel in einem anabolischen oder katabolischen Stoffwechsel integriert ist dann kann man evtl. durch NEMs oder Veränderung der Diät (als Beispiel Kollagensynthese und die Gabe von Vitamin C) Einfluss nehmen. Möglich ist dann durchaus eine Verbesserung aber keine ursächliche Behandlung. Es wurde z. B. auch beschrieben, dass die Tenascin-Y Produktion in Hühnchen (Hühner haben kein Tenascin-X) auf mechanische Reize reagiert. Das bietet einen Hinweis darauf, dass Sport durchaus das Bindegewebe beeinflussen kann (was fast intuitiv ist), weswegen ich allerdings auch nicht mit EDS Kickboxing anfangen würde 🙂

Ein anderes Beispiel ist die CAH bei dem eine Mutation zu einem Hormonmangel führt den man dann durch Hormongabe ausgleichen kann.

19

Frage

Was gibt es für neue Entwicklungen im Bereich Genforschung (diagnostisch, therapeutisch)?

Antwort

Diagnostisch: Die immer billiger werdenden neuen Sequencing Methoden und Expressionslevelstatistiken werden zu Routinediagnostik werden. Whole Genome Methoden werden in absehbarer Zeit zum Standard.

Therapeutisch werden wir in Richtung Individualmedizin gehen, was heisst, dass alles an die Bedürfnisse des einzelnen Patienten angepasst werden kann (Stichwort Medikamentenmetabolismus).

Spannend: CRISPR/Cas9 Genome Editing (Genomeditierungssysteme, direkte Genomveränderung) ist gleichzeitig das gruseligste und vielversprechendste was in der Molekulargenetik jemals passiert ist.

20

Frage

Welches Labor in Deutschland führt derartige Tests durch? Gibt es zur Mutationsanalyse auch biochemische Verfahren? Proteinanalysen etc.?

Antwort

Welches Labor in Deutschland das genau macht kann ich als Wissenschaftler in den USA leider nicht sagen, allerdings kann theoretisch jedes genetische Labor Standard-Gentests durchführen. Gentest ist Gentest, da ist nichts spezielles.

Zur Mutationsanalyse gibt es keine biochemischen Tests. Biochemische Tests weisen Proteinfunktion/-präsenz nach. Im Falle von TNX gibt es derzeit ELISAs (Antikörper-basierte Tests) die aber schwer kommerziell erhältlich sind und derzeit hauptsächlich nur in der Forschung angewandt werden. Da aber nicht jede TNXB Mutation auch zu einem Mangel an Protein führt kann mit Tenascin-X ELISAs nicht ausgeschlossen werden, dass eine Mutation vorhanden und die Ursache von Symptomen ist.

21

Frage

Was führt bei EDS zum vorzeitigen Knorpelverschleiss?

Antwort

Das eine eher klinische Frage (aber ich wüsste gerade auch niemanden, der an EDS und Knorpelgewebe/Sehnen arbeitet). Soweit ich weiss geht man bei Knorpelverschleiss davon aus, dass es ein rein mechanischer Vorgang durch Reibung an Gelenken ist (deswegen findet man das mit zunehmendem Alter). Bei Hypermobilität ist der Knorpelverschleiss höher (durch Bandlaxität der Gelenkführung). Ich wäre allerdings nicht überrascht wenn sich herausstellen sollte, dass die genetischen Ursachen von EDS auch die Zusammensetzung von Knorpelgewebe beeinflussen.

22

Frage

Sind Mischformen bekannt, bei denen Merkmale von hEDS und vEDS gleichzeitig auftreten?

Antwort

Prinzipiell sind fast alle Formen von Overlaps möglich. Beschrieben wurden bisher z. B. eine COL1A1 Mutation die zu einem Overlap zwischen klassischem und vaskulärem EDS führte. Oder COL1A1/COL1A2 Mutationen die zu EDS und Osteogenesis imperfekta Overlap führten.

De Paepe A, Malfait F. The Ehlers-Danlos Syndrome, a disorder with many faces. Clin Genet 2012; 82; 1-11.

23

Frage

Ich habe letztes Jahr an einer großen und umfangreichen Fragebogenstudie der Vanderbilt University zum Thema POTS (diagnosis and impact of POTS) teilgenommen. Im Prinzip wurde alles gefragt vom Weg zur Diagnose, Fehldiagnosen, Art und Umfang der Diagnostik, Symptome, Medikation, weitere therapeutische Maßnahmen, Ausprägung, Begleiterkrankungen (in der langen Liste stand EDS ganz oben), Einschränkungen im Alltag, soziale und wirtschaftliche Auswirkungen etc.

Der Vorteil war, dass es „nur“ schriftlich war und man weltweit teilnehmen konnte… und somit mehr Menschen erreicht werden konnten. Wäre so eine große Fragebogenstudie auch zum EDS denkbar, um aus häufig auftretenden Angaben ggf. in der Folge konkrete Fragestellungen für neue klinische Studien zu generieren? (Man entdeckt bestimmt einen Haufen Gemeinsamkeiten bei bestimmten Gruppen, die man bisher noch gar nicht vermutet).

Antwort

Fragebogen-Statistiken zum Thema Fehldiagnose fände ich z. B. auch ganz extrem interessant (vielleicht sogar mit einer Karte, dass man sehen kann ob vielleicht irgendwo besonders häufig stattfinden …). Und Fragebögen könnte man eigentlich sogar privat ins Rollen bringen, da man keine besondere klinische Infrastruktur dafür benötigt, hmmm …

24

Frage

Wie sieht Forschung aus? Was bringt biomedizinische Forschung?

Antwort

In unserem Fall hier: Man sieht nicht nur dass ein besonderer Genotyp mit einem Krankheitsbild assoziiert ist, sondern man ist in der Lage ursächliche Zusammenhänge herzustellen und neue diagnostische und therapeutische Möglichkeiten zu finden. Es ist zwar nett wenn man weiss woran man erkrankt ist, es ist allerdings besser wenn man was dagegen machen kann und bei den meisten EDS Betroffenen gibt es letzteres halt leider nicht.

25

Frage

Wie führt eine genetische Veranlagung zu einem Phänotyp?

Antwort

z. B. TNXB: C>G in Exon 40

Der Basenaustausch führt im Protein dazu, dass ein Cystein durch ein Tryptophan ersetzt wird. Dieser Austausch führt zum Aufbruch einer Disulfidbrücke wodurch die Faltung der Protein-Sekundärstruktur gestört wird. Dies führt wiederum zu Fehlern in der Organisation der Fibrillinfasern im Gewebe und zum EDS Gewebstyp.

26

Frage

Ich hab nochmal eine Frage zu der Pseudogensache… Wäre es möglich dass ein anderes Labor mit einer neuen Blutprobe die Exone doch sequenzieren kann? Oder ist es einfach so dass die von keinem Labor dann beurteilbar sind?

Antwort

Die meisten Sequenzierungsprotokolle sind sich sehr ähnlich, weil die Labore alle dieselben Geräte verwenden (Illumina ist der Marktführer) und wahrscheinlich auch ähnliche molecular probes. Ohne von jemandem versichert zu bekommen, dass derselbe Fehler beim resequenzieren weniger wahrscheinlich ist (weil z. B. andere Probes verwendet werden), würde ich’s zumindest nicht aus eigener Tasche zahlen. Whole Genome Sequencing wäre auch noch eine Alternative. 12174C>G ist mein persönlicher Favorit, die Variante ist im Paper diskutiert und ganz offensichtlich.

27

Frage

Wie ist der Stand der Forschung zu TNXB-Mutationen? An welchen Orten (welche Unis) wird dazu geforscht?

Antwort

Man weiss nie genug 🙂 Wir wissen TNXB ist ein „Organizer“, mehr aber auch nicht. Die exakten Zusammenhänge der Gewebebildung der extrazellulären Matrix sind nicht bekannt und wir haben auch keine Methoden.

Was wir in der Forschung brauchen ist ein System was wir verstehen wollen, in dem Fall TNX und die extrazelluläre Matrixbildung, und dann Techniken die uns ermöglichen das zu studieren. In dem Fall ist es so dass wir diese ganzen Zusammenhänge nicht differenzieren können.

Wer gerade daran forscht sind Gruppen an der NIH aber da sich dies ständig ändert und auch kein einheitliches Verzeichnis existiert welche Gruppen woran arbeiten ist es schwer darüber eine Aussage zu treffen.

Um aktuelle Studien zu erhalten und zu sehen wer aktuell woran arbeitet kann man einen Alert auf Pubmed starten.

28

Frage

Was für Auswirkungen hat es, wenn mehrere Kopien eines Gens auf einem Chromosom vorhanden sind? Und wie kommt so etwas zustande?

Antwort

Bei  manchen Genen ist es sogar gewünscht mehrere Kopien zu haben wie z. B. Antikörperfragmente und bei manchen führt es zu Dosiseffekten die unerwünscht sind (z. B. Trisomien).

Kopien kommen während Meiose während unequal crossing over zustande. Und manche Bereiche im Genom sind hotspots für Genduplikationen (z. B. RCCX).

29

Frage

Gibt es mittlerweile Next Generation Sequencing panel, bei denen gleich alle in Frage kommenden Gene gleichzeitig untersucht werden können? Kosten?

Antwort

Es gibt mittlerweile Panels die einen signifikanten Teil der bekannten auslösenden Gene für eine Reihe an genetischen BG Krankheiten testen. Natürlich basieren diese auf gut charakterisierten Risikomarken und schliessen keine Neumutationen ein.

Zu Kosten kann ich nichts sagen, da ich nicht in einem Routinelabor arbeite.